Pokročilá léčba rakoviny: Nalezení a cílení nových protinádorových látek

• hlavní řešitel: MUDr. Zdeněk Hodný, CSc., Ústav molekulární genetiky AV ČR, v. v. i.
• spoluřešitel: Mgr. Eugenie Nepovimová, Ph.D., katedra chemie PřF UHK
• období řešení: 05/2025–12/2028
• reg. číslo: NW25-08-00499
• program: NW - Program na podporu zdravotnického aplikovaného výzkumu na léta 2024–2030

Navzdory významnému pokroku v pochopení složité biologie rakoviny a vývoje cílených terapií zůstávají maligní onemocnění významnou globální hrozbou pro zdraví. Určité typy nádorů, jako jsou pankreatické a ovariální karcinomy, melanom a glioblastom, stále vykazují vysokou odolnost vůči léčbě. Glioblastom, nejagresivnější forma nádoru mozku, má stoupající výskyt a průměrná doba přežití po diagnóze nepřesahuje 15 měsíců. Léčba glioblastomu představuje dvě hlavní výzvy: jeho difúzní růst, který komplikuje chirurgické odstranění, a častý výskyt terapeutické rezistence vedoucí k recidivám. Je proto naléhavě nutné hledat nové terapeutické cíle a specifické léčebné strategie. Kovalentní léky získaly pozornost v léčbě rakoviny díky svému jedinečnému mechanismu tvorby kovalentních vazeb s určitými aminokyselinami v cílových proteinech, jako jsou cystein, serin nebo lysin. Ve srovnání s nekovalentními léky nabízí tato metoda vysokou účinnost a snížený rozvoj rezistence. V rámci projektu NV18-05-00562 jsme syntetizovali řadu derivátů Statticu, zaměřující se na 6-((4’-methoxybenzyl)amino)benzo[b]thiofen 1,1-dioxid (K2071), který může přecházet hematoencefalickou bariéru. K2071 vykazuje řadu protinádorových vlastností, včetně inhibice STAT3, cytotoxicity, mitotické zástavy, antimigračních a antiinvazivních a senoterapeutických efektů, nezávislých na inhibiční aktivitě STAT3. Předběžná data naznačují ve srovnání se Statticem nižší reaktivitu K2071 s thiolovými látkami a vyšší metabolickou stabilitu v buňkách. Naším cílem je upravit tyto sloučeniny tak, abychom mohli identifikovat nové terapeutické cíle zodpovědné za jejich protinádorové účinky, minimalizovat toxicitu pro nenádorové buňky a zlepšit biologické testy pro sledování antiproliferačních a senoterapeutických účinků. Snažíme se vyvinout nové hmotnostní spektrometrické testy a optimalizovat tyto sloučeniny pro klinické využití.